Kullanım Şekli:

Yetişkinler: Başlangıç tedavisi (transplantasyonu takip eden 2-3 ay);
mutad dozu, transplantasyondan hemen sonra verilen 6 mg oral yükleme
dozu ve ardından günde bir defa verilen 2 mg idame dozudur. Organ
rejeksiyonu için yüksek risk grubunda olan hastalarda 15 mg başlangıç
yükleme dozunu takiben 5 mg/gün idame dozu verilmesi düşünülebilir.
Dozu daha sonra, tam kandaki eşik konsantrasyonu 4-12 ng/ml olacak
biçimde bireyselleştirilmelidir. Rapamune tedavisi steroid ve
siklosporin mikroemülsiyonunun kademeli olarak azaltılması ile
optimize edilmelidir. Rapamune, siklosporin uygulamasından 4 saat
sonra verilmelidir. Transplantasyondan sonraki 2-3 ay için önerilen
siklosporin eşik konsantrasyonu 150-400 ng/ml’dir. İdame Tedavisi:
Siklosporin 4-8 haftada kademeli olarak azaltılarak kesilmeli ve
Rapamune dozu tam kan eşik konsantrasyonu 12-20 ng/ml olacak şekilde
ayarlanmalıdır. Rapamune, kortikosteroidlerle birlikte verilmelidir.
Siklosporinin  kesilmesi başarısız olan veya mümkün olmayan
hastalarda, siklosporin ve Rapamune kombine tedavisine
transplantasyondan sonra 3 aydan uzun süre ile devam edilmemelidir. Bu
tip hastalarda, klinik olarak uygun görülürse, Rapamune kesilerek
alternatif bir immünosüpresif rejim başlanmalıdır. Sirolimusun 13
yaşın altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili etkinlik ve
güvenirliliği belirlenmemiştir. Karaciğer fonksiyonlarında yetersizlik
olan hastalarda idame dozun yaklaşık üçte bir oranında azaltılması
önerilir. Şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalarda sirolimusun
farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Karaciğer fonksiyonlarında
yetersizlik olan hastalarda sirolimus tam kan eşik seviyeleri takip
edilmelidir. Terapötik ilaç takibi: Optimal tedavi, bütün hastalarda
terapötik ilaç konsantrasyonunun takip edilmesini gerektirir.
Pediyatrik hastalarda, karaciğer yetersizliği olanlarda, CYP3A4’ün
güçlü uyarıcıları ve baskılayıcıları ile birlikte uygulamada,
siklosporin dozu ciddi düzeyde azaltıldığında veya kesildiğinde, özel
doz ayarlamalarının yapılması gerekeceğinden, sirolimus tam kan eşik
konsantrasyonları yakından takip edilmelidir. Siklosporin tedavisini
kestikten sonra önerilen hedef eşik düzey 12-20 ng/ml’dir. Siklosporin
sirolimus metabolizmasını engeller ve ardından, eğer sirolimus dozu
arttırılmaz ise, siklosporin kesildikten sonra sirolimus düzeyleri
düşer. Farmakokinetik etkileşimin olmaması (2-kat artma) ve
siklosporin yokluğunda artan immünosüpresyon gereksiniminin (2-kat
artma) karşılanmasına duyulan ihtiyaç nedeniyle, sirolimus gereksinimi
ortalama 4-kat artar. Sirolimus dozundaki artış hızı siklosporin
eliminasyon hızına tekabül etmelidir. Oral solüsyondaki dozaj
enjektörü şişeden önerilen miktardaki ilacı alabilmek için kullanılır.
Enjektöre alınan Rapamune, içinde en az 60 ml su veya portakal suyu
bulunan sadece cam veya plastik bir bardağa aktarılır. Sulandırmak
için greyfrut suyu dahil başka hiç bir sıvı kullanılmamalıdır. İyice
karıştırılıp hemen içilmelidir. Daha sonra bardak tekrar su veya
portakal suyu ile doldurulup (en az 120 ml) karıştırılmalı ve hemen
içilmelidir.

Endikasyonları:

Böbrek transplantasyonu uygulanmış ve düşük-orta düzeyde immünolojik risk
taşıyan yetişkin hastalarda, organ rejeksiyonundan korunmada endikedir.
Başlangıçta 2-3 ay süre ile siklosporin mikroemülsiyon ve
kortikosteroidler ile birlikte kullanılması önerilmektedir. Eğer,
siklosporin kademeli olarak kesilebilir ise, kortikosteroidlerle
birlikte idame tedavisi olarak devam edilebilir.

Kontrendikasyonları:

Sirolimus veya deriveleri veya içerdiği yardımcı maddelere karşı aşırı
hassasiyeti olan hastalarda kontrendikedir.

Uyarılar:

İmmünosupresif etkiden dolayı enfeksiyonlara eğilim, olası lenfoma
gelişimi ve özellikle ciltte habis oluşumların gelişme riskleri
artabilir. İmmün sistemin aşırı baskılanması fırsatçı enfeksiyonlar,
öldürücü enfeksiyonlar ve sepsis dahil enfeksiyonlara duyarlılığı da
arttırabilir. Sirolimusun immünosupresif tedavideki etkinlik ve
güvenilirliği karaciğer transplant hastalarında kanıtlanmadığından bu
amaçla kullanımı önerilmez. Siklosporin, azatioprin, mikofenolat
mofetil, kortikosteroidler ve sitotoksik antikorlar dışında kalan
immünosupresanlar ile birlikte kullanımı henüz geniş çaplı olarak
araştırılmamıştır. Yüksek immünolojik risk altında bulunan hastalarda
yeterli düzeyde araştırılmamıştır. Sirolimus dahil immünosupresanlar
ile tedavi sırasında aşının etkinliği azalabilir. Sirolimus ile tedavi
sırasında canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır. Sirolimus
farmakokinetiği şiddetli hepatik yetersizliği olan hastalar üzerinde
çalışılmamıştır. Sirolimus tam kan eşik düzeylerinin, hepatik
yetersizliği bulunan hastalarda yakından takip edilmesi
önerilmektedir. Potansiyel etkileşimlerinden dolayı, faydası risklerin
çok üzerinde olmadığı takdirde, CYP3A4 güçlü uyarıcıları (örneğin
rifampin, rifabutin) veya baskılayıcıları (örneğin ketokonazol) ile
uygulanması önerilmemektedir. İmmünosupresyon lenfoma ve özellikle
ciltte diğer habis oluşumların gelişim riskini artırabilir. Bu nedenle
sirolimus kullanan hastalar güneş ışığı ve UV ışığına karşı korunmak
için koruyucu kıyafetler giymeli ve yüksek koruma faktörü taşıyan
güneş kremleri kullanmalıdırlar. Profilaktik antimikrobiyal tedavi
uygulanmayan hastalarda Pneumocystis carinii pnömonisi rapor
edilmiştir. Bu nedenle, transplantasyonu takip eden ilk 12 ay
Pneumocystis carinii pnömonisine karşı profilaktik antimikrobiyal
tedavi uygulanmalıdır. Özellikle artmış sitomegalovirus (CMV) riski
olan hastalarda, transplantasyondan sonra 3 ay CMV profilaktik
tedavisi önerilmektedir. Böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda
sirolimus kullanılması ile, serum kolesterol ve trigliseridlerde
tedavi gerektiren bir artma meydana gelebilir. Sirolimus verilen
hastalar, laboratuvar testleri ile hiperlipidemi için kontrol edilmeli
ve eğer hiperlipidemi gözlenirse diyet, egzersiz ve lipid düşürücü
ilaçlar gibi ajanlarla tedavi başlatılmalıdır. Bir HMG-CoA redüktaz
baskılayıcı veya bir fibrat ile birlikte sirolimus verilen hastalar
rabdomiyoliz ve bu ajanlara bağlı diğer advers etkilere karşı dikkatle
izlenmelidir. Gebelik kategorisi C’dir. Gebelerde kullanımı ile ilgili
yeterli ve kontrollü çalışma yoktur. Hayvan çalışmalarında mortalite
ve fetus ağırlığında azalma (iskelet kemik oluşumunda gecikme) ile
embriyo/feto toksisite saptanmıştır. Sirolimus  ancak muhtemel yararı,
embriyo/fetus’a karşı riskinden fazla ise kullanılmalıdır. Tedavi
süresince ve tedavi bırakıldıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir
doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır. İnsanlarda sirolimusun süte
geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme veya sirolimus tedavisinin
kesilmesi kararı değerlendirilmelidir.

Yan Etkileri:

Klinik çalışmalarda, hastaların çoğu siklosporin ve kortikosteroidlerle
tedavi edilmiştir; bu nedenle sirolimus için yer alan advers
reaksiyonlar siklosporin ve kortikosteroidlerin birlikte
kullanılmasında gözlenmiştir. Sirolimus ile gözlemlenen etkiler
genellikle doz/konsantrasyona bağlıdır. Çok sık (>=%10): Lenfosel,
periferal ödem, abdominal ağrı, diyare, hipokalemi, laktik
dehidrojenazda artma (LDH), artralji, akne, idrar yolu enfeksiyonları,
özellikle yüksek dozlarda; anemi, hiperkolestrolemi, trombositopeni,
hipertrigliseridemi (hiperlipemi). Sık (>=%1-10): İyileşmede
anormallik, ödem, ateş, mantar, viral ve bakteriyel enfeksiyonlar
(örn: Mikobakteriyel enfeksiyonlar, Epstein-Barr virüsü, CMV ve Herpes
zoster), Herpes simpleks, sepsis, taşikardi, stomatit, lökopeni,
trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremi sendromu, karaciğer
fonksiyon testlerinde anormallik, SGOT ve SGPT’de yükselme, kemik
nekrozu, burun kanaması, pnömoni, pnömonit, döküntü, piyelonefrit. Sık
olmayan (>=%0.1-1): Pankreatit, lenfoma/transplantasyon sonrası
lenfoproliferatif bozukluklar, pansitopeni. İmmünosupresif etki,
lenfoma ve özellikle ciltte olan diğer habis oluşumların gelişmesinde
duyarlılığı arttırır. Sirolimus dahil immünosupresif tedavi uygulanan
hastalarda bazen fatal olabilen ve enfeksiyon etiyolojisi
tanımlanmamış interstisyel akciğer hastalığı (pnömonit ve seyrek
olarak bronkolit obliterans organize pnömoni ve pulmoner fibroz dahil)
oluşmuştur. Bazı durumlarda, interstisyel akciğer hastalığı
sirolimusun kesilmesi veya doz düşürülmesini takiben düzelmiştir.
Risk, sirolimus eşik seviyeleri artınca yükselebilir. Hepatotoksisite
bildirilmiştir, risk sirolimus eşik seviyelerinin yükselmesi ile
artabilir. Yüksek sirolimus eşik seviyeleri ile bildirilen nadir fatal
hepatik nekroz vakası vardır. Transplant cerrahisini takiben fasiyal
açılma ve anastomoz açılması (örn. yara, hava yolu, üreteral, biliyer)
dahil iyileşmede anormallik bildirilmiştir.

İlaç Etkileşimleri:

Sirolimus bağırsak duvarında ve karaciğerde CYP3A4 izozimi tarafından
önemli derecede metabolize edilir. CYP3A4 baskılayıcıları sirolimus
metabolizmasını azaltıp, sirolimus seviyelerini yükseltebilir. CYP3A4
uyarıcıları sirolimus metabolizmasını yükseltip, sirolimus
seviyelerini azaltabilir. Sirolimus kan seviyelerini artıran ilaçlar;
kalsiyum kanal blokerleri (diltiazem, nikardipin, verapamil),
antifungal ajanlar (ketokonazol, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol),
makrolid antibiyotikler (klaritromisin, eritromisin, troleandomisin),
gastrointestinal prokinetik ajanlar (sisaprid, metoklopramid), diğer
ilaçlar (bromokriptin, simetidin, danazol, HIV proteaz inhibitörleri
-örn. ritonavir, indinavir-) ve greyfurt suyudur. Sirolimus kan
seviyelerini düşüren ilaçlar; antikonvülsiyanlar (karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin), antibiyotikler (rifampisin, rifabutin,
rifapentin), bitkisel preparat Hypericum perforatumdur (hiperisin).
Diltiazem, ketakonazol, rifampisin CYP3A4 baskılayıcıdırlar. Beraber
uygulandığında sirolimus seviyeleri takip edilmelidir, sirolimus
dozunun azaltılması gerekebilir. Sirolimus ince bağırsakta çoklu-ilaç
eflüks pompası P-glikoprotein (P-gp) substratıdır. Bu nedenle
sirolimusun emilimi ve sistemik olarak absorbe olmuş miktarın
eliminasyonu P-glikoproteine etki eden ilaçlar tarafından
etkilenebilir. Sirolimusun siklosporin ile beraber uygulandığı
hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir. Sirolimusun,
siklosporin mikroemülsiyon uygulamasından 4 saat sonra alınması
önerilir. Renal transplantasyondan sonra 6 ay boyunca, siklosporin
mikroemülsiyondan 4 saat sonra  tekrarlanan doz sirolimus uygulamasını
takiben, siklosporin oral-doz klirensi azalmış ve hedef siklosporin
konsantrasyonunu devam ettirmek için siklosporin mikroemülsiyonunun
düşük dozlarına gereksinim olmuştur. Siklosporin oral solüsyon;
ortalama sirolimus eşik konsantrasyonlarındaki artış, siklosporinsiz
uygulamaya oranla  %67-86 aralığında gözlenmiştir. Sirolimusun HMG-CoA
redüktaz baskılayıcıları ve/veya fibratlar ile birlikte uygulandığı
hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir. Sirolimus dahil
immünosüpresanlar ile tedavi sırasında aşının etkinliği azalabilir.
Tedavi sırasında canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır.
Sirolimus tedavisi ile oral kontraseptiflerin etkinliğini
değiştirebilecek olası farmakokinetik farklılıklar tamamen dışlanamaz.
Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı sirolimus metabolizmasını önemli derecede
azaltır. Sirolimus ile beraber alınmamalı veya seyreltme için
kullanılmamalıdır.

İlginizi Çekebilecek Diğer İlaçlar:

1. SIMULECT (Flakon)
2. VFEND (Film Tablet)
3. EDRONAX (Tablet)
4. TELZIR (Film Tablet)
5. SINGULAIR (Film Tablet)